生命無(wú)價(jià)時(shí)代的制藥工業(yè)：藥源展望2015

    2014年除了若干顛覆性藥物通過(guò)技術(shù)瓶頸開(kāi)始進(jìn)入擴(kuò)張階段外，上市新藥數(shù)目也有望超過(guò)2012年，令過(guò)去5年的新分子藥物數(shù)量呈總體上升趨勢(shì)。這一方面顯示制藥工業(yè)的研發(fā)策略已經(jīng)基本和藥監(jiān)、支付政策同步，另一方面也顯示諸多技術(shù)平臺(tái)開(kāi)始逐漸成熟，形成可持續(xù)的新藥研發(fā)平臺(tái)。展望2015年，未來(lái)新藥市場(chǎng)的雛形會(huì)越來(lái)越明顯。其主要特征為研發(fā)資本繼續(xù)向高附加值疾病聚集，而這樣產(chǎn)品的價(jià)格也會(huì)繼續(xù)令人張目結(jié)舌，“生命無(wú)價(jià)”會(huì)成為藥品定價(jià)的準(zhǔn)則之一，使各國(guó)支付預(yù)算捉襟見(jiàn)肘。

    這會(huì)帶來(lái)兩個(gè)直接后果。一是支付部門會(huì)以各種方式限制藥價(jià)，尤其是一貫自由的美國(guó)市場(chǎng)很可能在明年有一定限制藥價(jià)的措施。二是低附加值產(chǎn)品，尤其是所謂me-too藥物，會(huì)更加受到擠壓，因?yàn)檎鏇](méi)錢了。這個(gè)基本框架可以解釋未來(lái)幾年新藥項(xiàng)目的取舍、臨床實(shí)驗(yàn)冒險(xiǎn)的瘋狂程度、以及收購(gòu)/IPO的規(guī)模等現(xiàn)象。

    2014年最受關(guān)注的丙肝市場(chǎng)隨著Viekira Pak的上市基本形成了吉利德和埃伯維雙雄爭(zhēng)霸的格局，后面的默克和施貴寶暫時(shí)不會(huì)造成太大影響。這個(gè)領(lǐng)域的研發(fā)活動(dòng)熱點(diǎn)不多，主要是市場(chǎng)分割問(wèn)題。Viekira Pak比Harvoni便宜10，000美元，雖然對(duì)重癥病人治愈率更高，但使用方便性是其弱點(diǎn)。其市場(chǎng)占有率將是以后支付部門對(duì)使用方便性是否還能成為區(qū)分指標(biāo)的一個(gè)判決。

    另一個(gè)基本結(jié)束廝殺的領(lǐng)域是PCSK9。隨著IMPROVE-IT證明通過(guò)非他汀途徑降低LDL也可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，賽諾菲/再生元的Alirocumab（商品名Praluent）和安進(jìn)的Evolocumab均可能在2015年上市，而輝瑞的Bococizumab則要推遲到后年。PCSK9抑制劑的價(jià)格估計(jì)在1-2萬(wàn)美元/年，但這是長(zhǎng)期使用藥物，根據(jù)適應(yīng)癥和標(biāo)簽外使用情況可能對(duì)支付體系形成巨大壓力。
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    015年大宗研發(fā)資本會(huì)繼續(xù)集中在癌癥、免疫疾病、和罕見(jiàn)病。癌癥免疫療法已經(jīng)經(jīng)過(guò)概念驗(yàn)證，通過(guò)技術(shù)瓶頸。2015年的主要活動(dòng)是擴(kuò)大適應(yīng)癥尤其是實(shí)體瘤、增加技術(shù)花樣（如抗體CAR-T）、解決不良反應(yīng)（如細(xì)胞因子風(fēng)暴）、找到合理的復(fù)方組合。這是制藥工業(yè)投資最密集的領(lǐng)域，明年可望搞清楚很多細(xì)節(jié)，如果順利鉑類抗癌藥和化療主力紫杉醇等傳統(tǒng)抗癌支柱產(chǎn)品可能逐漸被趕出歷史舞臺(tái)，抗癌藥真正進(jìn)入21世紀(jì)。其它值得關(guān)注的產(chǎn)品包括CDK4/6抑制劑palbociclib，PARP抑制劑Olaparib、veliparib，HER2/EGFR抑制劑Neratinib等。表觀遺傳蛋白藥物可能作為一個(gè)新平臺(tái)異軍突起，EZH2/DOT1L抑制劑如果顯示較好應(yīng)答這個(gè)領(lǐng)域會(huì)吸引很多投入。

    免疫疾病領(lǐng)域IL17抗體Cosentyx（諾華）、Brodalumab（阿斯列康/安進(jìn)）分別在三期臨床中擊敗可憐的Stelara（強(qiáng)生），有望明年上市，而Stelara則有可能成為Incivek一樣曇花一現(xiàn)的藥物。這種你死我活拼刺刀式的上市模式會(huì)成為以后非罕見(jiàn)病藥物的主流模式，所以CEO們請(qǐng)準(zhǔn)備好壯膽的二鍋頭。多發(fā)性硬化癥每月一次的Daclizumab（商品名Zinbryta，艾伯維/百建艾迪）三期臨床擊敗Avonex（百建艾迪）有望明年上市。但是隨著Copaxone專利到期，富馬酸二甲酯（Tecfidera）會(huì)成為新霸主，為草根分子樹(shù)立一個(gè)光輝榜樣。關(guān)節(jié)炎依舊是當(dāng)今藥王阿達(dá)木抗體（修美樂(lè)）的天下，目前尚無(wú)令人信服的競(jìng)爭(zhēng)者。

     罕見(jiàn)?。ǔ税┌Y）最有可能出現(xiàn)突破的是杜興氏肌肉萎縮癥，BioMarin斥資8.4億美元收購(gòu)Prosensa顯然對(duì)短期上市drisapersen抱有很大期望。FDA在患者高壓之下可能放寬審批標(biāo)準(zhǔn)，是個(gè)有利因素。囊腫性肺纖維化是另一個(gè)可能出現(xiàn)較大進(jìn)展的疾病，Kalydeco適用病人有望擴(kuò)大。特發(fā)性肺纖維化的病理復(fù)雜，兩個(gè)新藥pirfenidone和nintedanib機(jī)理不清，基本屬于me-only藥物，估計(jì)會(huì)沉默一段時(shí)間。

    傳統(tǒng)大眾常見(jiàn)病如中樞神經(jīng)（除了退行性疾病如PD,AD）、糖尿病、心血管疾病、COPD的藥物研發(fā)則要受到冷落。這些領(lǐng)域已有不少便宜的仿制藥，而開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高度后置，幾乎都需要大型三期頭對(duì)頭臨床實(shí)驗(yàn)才能知道是否能達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn)，想找到值得開(kāi)發(fā)成本的產(chǎn)品非常困難。羅氏的精神分裂藥物Bitopertin明年有4個(gè)三期臨床實(shí)驗(yàn)有望揭曉，但由于已經(jīng)失敗兩個(gè)三期臨床加上機(jī)理不確定性和U型量效曲線，上市可能低于20%。糖尿病除了胰島素產(chǎn)品Tiujeo和Afrezza明年不會(huì)有什么重要進(jìn)展。DPP4抑制劑和長(zhǎng)效胰島素均已接近專利生命末期，新產(chǎn)品打敗這兩類藥物談何容易。我總感覺(jué)FDA會(huì)最終要求至少心血管和微循環(huán)之中一個(gè)指標(biāo)的改善作為療效標(biāo)準(zhǔn)（而非現(xiàn)在的安全指標(biāo)），這會(huì)令本來(lái)已經(jīng)很昂貴的開(kāi)發(fā)更加雪上加霜。Zafgen的減肥藥Beloranib被列為可能改變世界的6個(gè)新藥之一，是值得關(guān)注的產(chǎn)品。除了前面提到的PCSK9抑制劑，心衰藥物L(fēng)CZ696（諾華）有望上市，而諾華另一個(gè)更新穎的心衰藥物Serelaxin的第二個(gè)三期臨床明年也會(huì)揭曉，但不確定性非常大。IMPROVE-IT的結(jié)果使CETP抑制劑前景略有改善，但Evocetrapib和Anacetrapib明年都不會(huì)有明確結(jié)果。COPD機(jī)理復(fù)雜，除了劑型游戲尚無(wú)有潛力新產(chǎn)品，但今年葛蘭素Breo和Anoro的遭遇令僅僅改善使用方便性的新劑型策略前途暗淡。

    退行性疾病如帕金森和阿爾茨海默因?yàn)槠渚薮蠹膊∝?fù)擔(dān)還會(huì)吸引很多投資者的關(guān)注，谷歌投資的Calico以及Tony Coles的Yumanity只是一個(gè)縮影。阿爾茨海默在多個(gè)粉狀蛋白抗體失敗后現(xiàn)在唯一的希望是BACE抑制劑，“永遠(yuǎn)高唱我歌”的粉狀蛋白理論支持者雖然值得敬佩，但gantenerumab在早期病人失敗后看來(lái)難逃一起跌倒的厄運(yùn)。如果MK8931（默克）和AZD3293（AZ/禮來(lái)）失敗，這個(gè)領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)入一個(gè)漫長(zhǎng)的冰川期因?yàn)闃I(yè)界對(duì)其它機(jī)理的了解遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于粉狀蛋白。

    今年FDA已經(jīng)接受兩個(gè)生物仿制藥申請(qǐng)（山多士的Zarzio和Apotex 的Pegfilgrastim ）。專家普遍認(rèn)為FDA明年批準(zhǔn)第一個(gè)生物仿制藥的可能性非常大。生物仿制藥的價(jià)格普遍很高，根據(jù)歐洲市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)可達(dá)原研藥的75%。但生物仿制藥專利極其復(fù)雜，市場(chǎng)吸收不確定性很高，如果不形成規(guī)模血本無(wú)歸的風(fēng)險(xiǎn)很大，當(dāng)然規(guī)模本身是另一種風(fēng)險(xiǎn)。原研藥廠家會(huì)推出換代產(chǎn)品（如Rituxan的二代產(chǎn)品Gazyva，赫賽汀的二代產(chǎn)品Kadcyla），令生物仿制藥處于被動(dòng)地位。據(jù)估計(jì)即使有60%的市場(chǎng)滲透率未來(lái)10年生物仿制藥僅能為美國(guó)每年節(jié)省4%的藥物支出。

    2015可能是抗生素研發(fā)回歸的開(kāi)始?，F(xiàn)在美國(guó)死于細(xì)菌感染的病人每年可達(dá)7萬(wàn)人（CDC的數(shù)字是2萬(wàn)多人，很多專家認(rèn)為過(guò)于保守），耐藥菌成為威脅全球的一個(gè)主要健康問(wèn)題。威脅生命藥物價(jià)格的飆升令抗生素的商業(yè)前景被重新看好，默克95億美元收購(gòu)Cubist表明抗生素是他們未來(lái)的一個(gè)戰(zhàn)略重點(diǎn)。由于技術(shù)的飛速發(fā)展，未來(lái)的抗生素研發(fā)思路可能會(huì)更加廣闊。今年有人發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體可以清除細(xì)菌毒素，癌癥免疫療法的諸多技術(shù)也可能會(huì)用到抗生素研發(fā)。

    當(dāng)然最激動(dòng)人心的是那些現(xiàn)在還無(wú)法預(yù)測(cè)的事件，更令人激動(dòng)的是這些事件總是在發(fā)生，2015年也不會(huì)成為例外。現(xiàn)在新藥的創(chuàng)新越來(lái)越多元化，很多通過(guò)非經(jīng)典途徑發(fā)現(xiàn)的藥物進(jìn)入臨床研究?；虔煼āNA藥物、以及諸多非主流模式優(yōu)化的藥物都可能給我們帶來(lái)意外驚喜，有的可能徹底改變新藥研發(fā)的格局。
 
    新藥正在成為奢侈品，在考驗(yàn)社會(huì)對(duì)健康和生命價(jià)值的態(tài)度。雖然生命無(wú)價(jià)有點(diǎn)夸張，但是如果以挽救生命藥物的價(jià)格作為衡量標(biāo)準(zhǔn)生命的價(jià)值比很多人想象的要高的多。這個(gè)硬幣的反面是如果你的產(chǎn)品和仿制藥比不能顯著改善生命質(zhì)量，你也不必期待市場(chǎng)會(huì)因?yàn)槟愕母咄度攵貓?bào)你。這個(gè)基本準(zhǔn)則將是決定2015年以后制藥工業(yè)走向的核心驅(qū)動(dòng)力。