兒童藥研發(fā)為何步履維艱

    一個(gè)國(guó)家兒童就醫(yī)、用藥的保障水平，一定程度上代表其文明程度。但在我國(guó)，兒童專(zhuān)用藥短缺已是老生常談。近年來(lái)，國(guó)家雖然加大了對(duì)兒童專(zhuān)用藥的重視和投入，各種政策利好不斷，但因?yàn)檎呗涞仉y、企業(yè)不重視等，導(dǎo)致兒童藥研發(fā)依然步履維艱。

規(guī)格、劑型、品種、口味全都缺
    據(jù)第六次人口普查結(jié)果顯示，我國(guó)0~14歲人口占總?cè)丝诘?6.6%，兒科患病人數(shù)約占所有患病人數(shù)的20%，但我國(guó)兒童藥卻面臨品種少、劑量規(guī)格缺乏和用藥信息不全等問(wèn)題。
    1.品種缺乏。據(jù)全國(guó)工商聯(lián)醫(yī)藥業(yè)商會(huì)提供的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)現(xiàn)有3500多個(gè)制劑品種，兒童專(zhuān)用的只有60種，比例僅占1.7%。在《國(guó)家基本藥物目錄》(2012年版)中，中成藥有203種，其中兒童專(zhuān)用藥9種，注明兒童用法用量的22種。2011~2013年，北京兒童醫(yī)院調(diào)查顯示，在15家醫(yī)療機(jī)構(gòu)供患兒使用的6020種藥品中，兒童專(zhuān)用藥僅45種。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒科主任李春富說(shuō)，特別是新藥，藥企一般首推成人用的，顧不上兒童。
    2.劑型缺乏。北京兒童醫(yī)院調(diào)查了231種兒童常用處方藥，劑型位居前三的是注射劑(142種)、片劑(89種)、口服液(21種)，而適宜兒童的劑型，如粉末吸入劑、栓劑、糖漿等有限。李春富表示，即便有兒童劑型，一般也都是常用藥，治療難治病、罕見(jiàn)病的很少。
    3.用藥規(guī)格缺乏。李春富說(shuō)，由于缺乏兒童專(zhuān)用藥品，許多藥品都需要用剪刀或手掰把成人用的藥片分成1/2、1/4，甚至1/8，“不僅不衛(wèi)生，而且很難做到劑量準(zhǔn)確”。如果是膠囊制劑更麻煩，“家長(zhǎng)只能買(mǎi)一些空膠囊，把粉劑分裝進(jìn)去，誤差更大。”
兒童藥短缺，造成兒童用藥不得不超說(shuō)明書(shū)使用。“不少藥品說(shuō)明書(shū)明確指出‘沒(méi)有兒童資料供參考’，也沒(méi)有兒童適應(yīng)癥和相關(guān)數(shù)據(jù)支持。”李春富無(wú)奈地說(shuō)。北京兒童醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2012年4月~2013年3月期間，門(mén)診總藥品超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率達(dá)65%。

超量用藥，代謝困難危害極大
    近年來(lái)，兒童用藥安全事件不斷發(fā)生，多次造成兒童發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2012年，原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每天有數(shù)百人死于用藥不良反應(yīng)，其中兒童占32%。
李春富說(shuō)，兒童作為特殊群體，各組織器官和身體機(jī)能都在生長(zhǎng)發(fā)育中，對(duì)藥物的吸收、代謝，以及不良反應(yīng)和器官損害，與成人有差異。將成人藥根據(jù)體重酌減給兒童使用，缺乏科學(xué)依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。例如，兒童的腎血流量?jī)H為成人的20%~40%，腎小球和腎小管功能都不完全，藥物的腎清除能力不足，因此，兒童抗菌藥劑量宜小，給藥間隔宜適當(dāng)延長(zhǎng)。此外，各年齡段兒童的身高、體重、內(nèi)臟功能等差別也很大，用藥存在差異。
    兒童用藥的劑型選擇也很重要。比如，嬰幼兒吞咽功能發(fā)育不完善，難以服用片劑，最好用滴劑、噴劑、粉劑等;嬰幼兒皮膚角質(zhì)層薄，皮膚灌流程度及表皮水化能力大，皮質(zhì)激素、抗組胺藥等經(jīng)皮吸收比例更強(qiáng)。因此，根據(jù)兒童所處生長(zhǎng)發(fā)育階段和病情，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?、劑型和劑量至關(guān)重要。
    聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)衛(wèi)生和營(yíng)養(yǎng)處處長(zhǎng)謝若博指出，若及時(shí)使用適合患兒年齡、身體狀況和體重的藥物，許多疾病都可以治療。謝若博表示，理想的兒童藥物需要適合兒童的年齡、生理?xiàng)l件、體重，以靈活的固體口服劑型為好，既可以整顆服用，也可以溶解于不同的液體中，或作為撒劑撒在食物中。
    中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)于明德表示，藥廠(chǎng)在用藥舒適性問(wèn)題上也缺乏考慮。兒童對(duì)苦味的耐受力不如成人。由于味道不好，患兒吃下去容易嘔吐，造成誤吸。不少家長(zhǎng)為了讓孩子順利吃藥，嘗試把藥加到果汁、牛奶中，可味道依然很糟，更難以下咽。但在國(guó)外，兒童用藥有蘋(píng)果味、橘子味等，口感好，容易讓兒童吃下去。

幾大原因讓研發(fā)受限
    國(guó)家食藥監(jiān)總局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所預(yù)測(cè)，我國(guó)兒童用藥銷(xiāo)售額將保持年均兩位數(shù)的增速，2015年將達(dá)669億元。但據(jù)《2013年中國(guó)兒童用藥白皮書(shū)》統(tǒng)計(jì)，截至2013年1月，我國(guó)國(guó)產(chǎn)藥品批文共有18萬(wàn)余條，其中專(zhuān)用于兒童的藥品批文僅3000多條。還有數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)有4000多家藥企，但專(zhuān)門(mén)為兒童生產(chǎn)藥品的不足5%，國(guó)內(nèi)兒童藥90%的市場(chǎng)份額被幾家外企瓜分。專(zhuān)家指出，下面幾個(gè)原因讓兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)成為不少藥企不愿邁過(guò)的一道坎。
    主觀(guān)認(rèn)識(shí)仍不足。于明德告訴記者，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，人們漸漸認(rèn)識(shí)到兒童用藥的特殊性，但許多藥品生產(chǎn)企業(yè)主觀(guān)認(rèn)識(shí)仍不足，導(dǎo)致需求不太緊迫。無(wú)論是《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及其條例，還是現(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》，都未對(duì)兒童用藥的注冊(cè)提出特殊規(guī)定，即在法規(guī)方面已經(jīng)把兒童用藥成人化了，致使我國(guó)兒童藥物的注冊(cè)無(wú)專(zhuān)門(mén)法規(guī)可依。
    研發(fā)更難成本高。于明德指出，兒童藥的各項(xiàng)指標(biāo)比成人藥更嚴(yán)謹(jǐn)，而目前的藥品定價(jià)原則是以藥物有效成分含量為基準(zhǔn)，兒童藥有效成分含量低于成人藥，售價(jià)也相應(yīng)較低。比如某種藥物，成人制劑100毫克定價(jià)100元，如果兒童劑型有效成分是成人的1/10，則定價(jià)可能就是10元左右，而兩種制劑在工藝流程、工時(shí)和包裝上相差無(wú)幾。“兒童藥在生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制、技術(shù)投入等方面并不比成人藥少，卻無(wú)法從定價(jià)上得到補(bǔ)償。”于明德說(shuō)。兒童藥品劑型比成人藥要求更高，如口崩片(可在幾秒內(nèi)快速溶解或崩解，對(duì)兒童、老人等吞服片劑或膠囊困難者有幫助)、咀嚼片等;適用年齡層窄，必須開(kāi)發(fā)多種規(guī)格;口味還需特殊調(diào)整，增加服藥舒適性。這些都增加了企業(yè)的生產(chǎn)和研發(fā)成本。
    市場(chǎng)需求不穩(wěn)定。兒童處在生長(zhǎng)發(fā)育期，本身不穩(wěn)定，患病周期也相對(duì)較短，獨(dú)有疾病不多，造成市場(chǎng)非常不穩(wěn)定，企業(yè)要承擔(dān)較大的風(fēng)險(xiǎn)。
    臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)大。“一般藥品研發(fā)上市都要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，把不良反應(yīng)控制在合理范圍內(nèi)，但拿兒童做藥品試驗(yàn)遭到很多人反對(duì)，很少有企業(yè)愿意冒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。”李春富告訴記者。家長(zhǎng)也害怕孩子成為“試驗(yàn)動(dòng)物”，擔(dān)心藥品出現(xiàn)已知或未知的副作用。

增強(qiáng)使命感是當(dāng)務(wù)之急
    于明德指出，要解決兒童藥短缺現(xiàn)狀，當(dāng)務(wù)之急是加強(qiáng)宣教工作，將開(kāi)發(fā)兒童藥的重要性、使命感傳遞給全社會(huì)。“要讓企業(yè)、醫(yī)生、老百姓都知道，對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，良藥苦口是不行的。”
    針對(duì)藥企，于明德指出，首先要弄清，短缺的兒童藥集中在哪些品種，然后研發(fā)相應(yīng)的口服液、糖漿、膏狀等適宜兒童的劑型。其次要完善兒童臨床數(shù)據(jù)，同一藥物成分針對(duì)不同年齡段兒童，需進(jìn)行不同劑型、規(guī)格及口味的藥學(xué)研究。最后要提升技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。于明德說(shuō)，比如藥片太大，兒童吞咽不方便，可以用濃縮的辦法減小體積，這需要在藥品設(shè)計(jì)上下功夫。
    目前，國(guó)內(nèi)有一批兒童醫(yī)藥企業(yè)率先引進(jìn)國(guó)際理念，比如海南快克出品的小快克牌小兒氨酚黃那敏顆粒，從研制之初就剔除了可能危害兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的鹽酸金剛烷胺、咖啡因等，采用安全的配方。在精準(zhǔn)用量上借鑒美國(guó)做法，在包裝盒上對(duì)應(yīng)體重標(biāo)出不同用量，并采用分割包裝專(zhuān)利設(shè)計(jì)，在每袋中間壓了一條線(xiàn)，斜著剪是半袋，橫著剪是一袋。但由于政策限制，小快克的價(jià)格僅12元左右，也不在基本藥物目錄和醫(yī)保目錄中，企業(yè)承受巨大風(fēng)險(xiǎn)。于明德對(duì)此表示，想增加藥企的研發(fā)生產(chǎn)積極性，要有政策引導(dǎo)。
    值得欣喜的是，今年5月，國(guó)家發(fā)改委、衛(wèi)計(jì)委等六部委公布了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》，在兒童藥申報(bào)審評(píng)及研發(fā)等方面提供利好新政。其中包括，兒童藥申報(bào)審評(píng)環(huán)節(jié)將設(shè)立“專(zhuān)門(mén)通道”，尤其是國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，要加快審評(píng)進(jìn)度。在研發(fā)上，將根據(jù)我國(guó)兒童需求，逐步建立鼓勵(lì)研發(fā)的兒童藥品目錄，并納入國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)，引導(dǎo)企業(yè)優(yōu)先研發(fā)。在臨床試驗(yàn)方面，將為提高受試者參與度而付出努力，同時(shí)探索建立新藥申請(qǐng)時(shí)提供相關(guān)兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及用藥信息的制度。于明德建議，未來(lái)還可按規(guī)定及時(shí)將兒童適宜劑型、規(guī)格納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，既可以減少消費(fèi)者購(gòu)買(mǎi)藥品的負(fù)擔(dān)，又能鼓勵(lì)企業(yè)繼續(xù)生產(chǎn)。