艾滋病疫苗研發(fā)：低迷之中有亮點(diǎn)

    2013年，防治艾滋病的進(jìn)步之一體現(xiàn)在疫苗研發(fā)上，盡管其現(xiàn)在仍然處于低迷狀態(tài)，甚至讓人絕望，但仍有亮點(diǎn)。
    【對(duì)失敗疫苗的總結(jié)】
    在2013年5月28日的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（《PNAS》）上，美國(guó)杜克大學(xué)人類(lèi)疫苗研究所免疫反應(yīng)和病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任喬治婭·托馬拉薩研究小組，對(duì)在泰國(guó)進(jìn)行的不太成功的RV144疫苗試驗(yàn)進(jìn)行了探索和總結(jié)。研究小組發(fā)現(xiàn)，在抗體之間以前未知的一種相互作用阻斷了疫苗的保護(hù)效力。
    RV144疫苗能夠誘導(dǎo)特異的免疫球蛋白A，后者會(huì)削弱由疫苗誘導(dǎo)的免疫球蛋白G對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G都是抗體，如果它們競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到HIV外膜上的相同位點(diǎn)，免疫球蛋白A就會(huì)阻斷免疫球蛋白G激活機(jī)體中自然殺傷細(xì)胞（主要分布于人體外周血中的一種免疫細(xì)胞）的活性，也就阻礙了疫苗誘導(dǎo)的抗御HIV的作用。
    因此，疫苗對(duì)血液中擁有免疫球蛋白A的志愿者的保護(hù)效果不好，而對(duì)血液中具有較多免疫球蛋白G的志愿者的保護(hù)效果較好。這表明，血液中和HIV特異結(jié)合的免疫球蛋白A與免疫球蛋白G的比值有可能是疫苗效力高低的一個(gè)重要標(biāo)記。
    托馬拉薩認(rèn)為，這個(gè)發(fā)現(xiàn)有助于促使研究人員以后研發(fā)能夠誘導(dǎo)有效抗體反應(yīng)的疫苗。例如，在2015年研究人員準(zhǔn)備在南非開(kāi)展一個(gè)大規(guī)模的對(duì)RV144疫苗改進(jìn)版本的新試驗(yàn)。
    此外，主導(dǎo)RV144疫苗試驗(yàn)的美國(guó)陸軍HIV研究項(xiàng)目（MHRP）的研究人員也在總結(jié)RV144疫苗效果不佳的原因。例如，病毒學(xué)家杰羅姆·金等人也發(fā)現(xiàn)，RV144疫苗保護(hù)了31%的人沒(méi)有感染的原因在于，一種稱為V2的抗體起了作用。但是，在HVTN505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)中，HVTN505對(duì)V2抗體進(jìn)行刺激并沒(méi)有產(chǎn)生明顯的保護(hù)反應(yīng)。所以金認(rèn)為，V2抗體的數(shù)量和質(zhì)量在不同研究中有所不同，而且V2抗體可能只是提供保護(hù)作用的一種相關(guān)物質(zhì)。針對(duì)V2抗體的    關(guān)注為疫苗研發(fā)者提供了一定的觀察方向，但它不會(huì)成為所有研究的答案。這也意味著，對(duì)RV144疫苗刺激產(chǎn)生的V2抗體還要做更多的研究。
    【“馬賽克疫苗”帶來(lái)希望】
    美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的丹·巴魯克和美國(guó)沃爾特·里德陸軍研究院的尼爾森·邁克爾等人在2013年10月24日的美國(guó)《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的一份報(bào)告稱，他們利用HIV設(shè)計(jì)的一種混合疫苗對(duì)恒河猴接種后，這些靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)能降低90%。顯然，這個(gè)結(jié)果相較于RV144疫苗的試驗(yàn)結(jié)果有了天壤之別。因?yàn)楫?dāng)時(shí)共有1.6萬(wàn)名成年人參與RV144疫苗試驗(yàn)，但結(jié)果只能把艾滋病的感染率降低31.2%。
    研究人員采用的是拼接的方法來(lái)研制疫苗的。他們把HIV的3種主要蛋白gag、env與pol混合在一起，研發(fā)出“馬賽克疫苗”。這3種蛋白都是HIV基因編碼的，也都是一種可以刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的病毒抗原。gag基因編碼HIV內(nèi)部的核心蛋白，包括基質(zhì)、衣殼等3個(gè)蛋白；pol基因編碼HIV的蛋白酶、整合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶；env基因編碼HIV的包膜蛋白。
    利用這3種病毒成分作為抗原制成疫苗后對(duì)恒河猴接種后，研究人員又先后用致病性最強(qiáng)的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）模擬自然感染它們6次。結(jié)果顯示，接種混合疫苗的12只恒河猴在受到SHIV連續(xù)6次攻擊后有9只受到感染，只有3只安然無(wú)恙。然而，未接種疫苗的對(duì)照組12只恒河猴在3次接受SHIV攻擊后全部受到感染。研究人員以此計(jì)算，認(rèn)為混合疫苗對(duì)恒河猴的保護(hù)作用高達(dá)87%～90%。
    針對(duì)HIV變化多端的特點(diǎn)，這種混合疫苗提供了一個(gè)特別明確的思路，應(yīng)當(dāng)利用HIV的多個(gè)抗原研制疫苗，以刺激機(jī)體產(chǎn)生更廣泛的免疫應(yīng)答，從而有效對(duì)抗所有常見(jiàn)的HIV感染。而混合疫苗就是研究人員在分析大量HIV基因序列以及人體免疫反應(yīng)機(jī)制的基礎(chǔ)上，利用人工設(shè)計(jì)優(yōu)化基因序列制造出的疫苗。
    盡管這一實(shí)驗(yàn)是在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上進(jìn)行的，但也為人類(lèi)利用疫苗戰(zhàn)勝艾滋病帶來(lái)了希望。研究人員對(duì)這種混合疫苗寄予更高希望的原因還在于，此前的多種艾滋病疫苗都是針對(duì)致病性較弱的HIV亞型，但這種混合疫苗針對(duì)的是致病性最強(qiáng)的SHIV。此外，實(shí)驗(yàn)中使用的SHIV的攻擊劑量是人類(lèi)通過(guò)性傳播途徑感染艾滋病時(shí)接觸病毒量的100倍，這也意味著混合疫苗的保護(hù)作用更為強(qiáng)大。
    因此，研究人員希望能盡快啟動(dòng)對(duì)人的試驗(yàn)，以檢驗(yàn)其對(duì)人體的保護(hù)作用。