兒童藥研發(fā)臨多重挑戰(zhàn)，品種少劑型缺信息不全

    兒童用藥安全問題近來一直被人質疑?！督洕鷧⒖紙蟆酚浾邚慕照匍_的第五屆“量身定制兒童藥物暨兒童用藥安全”高峰論壇上獲悉，目前我國兒童藥仍面臨品種少、劑量規(guī)格缺乏和用藥信息不全等問題，由此導致超說明書用藥現象大量存在，危及兒童用藥安全。但另一方面，由于兒童藥研發(fā)、生產投入高，臨床研究開展困難，且缺乏配套的動力性政策，我國兒童用藥的研發(fā)也面臨挑戰(zhàn)。
    【規(guī)格劑型匱乏兒科超說明書用藥普遍】
    我國第六次人口普查結果表明，0歲至14歲人口占總人口的16.6%，兒科患病人數約占所有疾病人數的20%，兒童用藥一直以來也面臨困境，存在品種少、劑量規(guī)格缺乏和用藥信息不全等問題。
    首先是兒童用藥規(guī)格劑型匱乏。數據顯示，我國3500多種化學藥品制劑中，供兒童專用的制劑僅60種（含中成藥），約占整個藥物制劑品種的1.7%。在2012年國家基本藥物目錄中，中成藥203種，其中兒童專用藥數量為九種，注明兒童“用法用量”信息的僅22種。
    北京醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院副院長、中華醫(yī)學會兒科學分會主任委員申昆玲在論壇上表示，2011年至2013年，北京醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院進行的一項國內兒童用藥現狀調查顯示，在全國六大行政區(qū)15家醫(yī)療機構兒童6020種（不含中成藥）兒童用藥中，兒童專用藥品僅45種，占4.1%。而在15家單位兒科用藥1098種藥品中，有兒童用藥信息（用法用量）的僅占47.3%（包括兒童專用藥品在內）。
    以北京兒童醫(yī)院為例，2011年調查該院化學藥品585種，其中兒童專用藥品共23種，占3.9%，其中無兒童用法用量占46%。而在心內科專業(yè)藥品54個品種中，兒童專用藥品僅有1種。兒童專用藥品缺乏的現象并沒有隨著時間推移得到改善。以浙江兒童醫(yī)院為例，1991年，該院兒童專用藥品占5.8%，2006年，該數據仍是5.8%。
    其次，適宜于兒童的劑型和品種缺乏。在全國15家三級醫(yī)療機構中231種兒童常用處方藥品中，占據前三位的是：注射劑（142種），片劑（89種），口服溶液劑（21種），而適宜兒童的劑型，例如粉末吸入劑，栓劑，糖漿劑等所占的藥品品種數很有限。
    申昆玲表示，兒童專用藥品的品種少，兒童適宜的劑型、規(guī)格缺乏，兒童用藥信息不全，造成兒童用藥大多以成人藥品分劑量或不得不超說明書使用。北京兒童醫(yī)院2012年4月至2013年3月期間，門診總藥品超說明書用藥發(fā)生率達65%。這為兒童患者帶來一定的安全隱患。有數據顯示，蓄積中毒、濫用和超劑量占兒科死亡因素的55.56%。
    中國醫(yī)師協會兒科醫(yī)師分會會長朱宗涵表示，兒童作為特殊的群體，各臟器和身體機能都在生長發(fā)育，各年齡段兒童的身高、體重、體表面積、組織器官、內臟功能等差別很大，其對于藥物的吸收、分布、代謝、排泄也與成人不同，兒童在不同的生長發(fā)育階段存在不同的用藥特點。因此，選擇適當的藥物、適當的劑型和適當的劑量至關重要。
    【缺乏動力性政策兒童用藥研發(fā)面臨挑戰(zhàn)】
    針對目前國內兒童用藥存在諸多問題，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊司化藥處處長董江萍分析，主要有三大原因：一是在兒童藥研發(fā)、生產、流通、使用、定價、招標等方面缺乏配套的動力性政策；二是臨床試驗開展困難，臨床試驗水平不高，實驗參與度低；三是兒童藥研發(fā)、生產投入高，研發(fā)和生產積極性不高。
    達因藥業(yè)總經理楊杰就表示，兒童用藥的各項技術和指標更為嚴謹，在研發(fā)、生產等各個環(huán)節(jié)投入的人力、物力及時間成本更高，且兒童用藥劑量偏小，季節(jié)性較強，使得兒童用藥的整體利潤偏低，再加上“一品雙規(guī)”、“差比價”等價格政策，使得企業(yè)不愿意生產需求量明顯低于成人規(guī)格的兒童規(guī)格藥品。
    其次，在相關政策法規(guī)方面也存在一定的缺失。楊杰表示，無論是《中華人民共和國藥品管理法》及其條例，還是現行的《藥品注冊管理辦法》都未對兒童用藥的注冊提出特殊規(guī)定，即在法規(guī)方面已經把兒童用藥成人化了，致使我國兒童藥物的注冊無專門的法規(guī)可依。而且在法律層面上，我國尚未設置風險利益評價體系，對兒童的保護性還很不夠。此外，相關部門在制定一些政策法規(guī)及指導原則時，兒童人群的利益也會被忽略掉。例如2004年1月17日發(fā)布的《關于規(guī)范增加規(guī)格品種審評部間協調會會議紀要》，明確指出不批準低于成人單次用藥最低劑量的規(guī)格變更以及針對特殊人群（包括兒童、老年人、肝腎功能障礙的病人）開發(fā)的非常規(guī)規(guī)格的水針、粉針。該項規(guī)定對于針對兒童用藥人群開發(fā)特殊規(guī)格制劑的申請設置了障礙。
    而現行的《藥品注冊管理辦法（28號令）》及《藥品注冊管理辦法》征求意見稿均規(guī)定開發(fā)兒童適應癥或新劑型的產品需要進行臨床研究，卻沒有新藥證書和監(jiān)測期。
    此外，楊杰指出，我國兒童用藥研發(fā)鼓勵政策也存在缺失，并未對兒童藥物開發(fā)建立優(yōu)先審評審批渠道。
    究其原因，楊杰表示，目前我國兒童多為獨生子女，藥物臨床研究對象難征集，獨生子女政策為兒童臨床研究增加了困難，另一方面由于兒童發(fā)育不全，臨床不可測因素較多，兒童藥物臨床研究風險也比較高。此外，兒童臨床試驗還存在倫理問題。
    最后，在醫(yī)藥研發(fā)和審評方面人才缺乏。據統計，我國國內還沒有專門從事兒童用藥研發(fā)的機構，兒童用藥研發(fā)專門人才匱乏。而在藥物審評方面，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的人力資源與審評任務量之間目前嚴重不匹配。截至2012年2月24日，ANDA數量累計3651個，IND256個，補充申請2129個，驗證臨床1298個，進口在注冊79個，NDA734個。而化藥審評員只有55名，且目前我國的藥品注冊數量在逐年增加，隨著時間的累計，該矛盾將更加明顯。楊杰指出，藥品審評人力資源不足，兒童用藥審評數量和質量難以保證。
    【專家建議制定支持政策鼓勵兒科藥品研發(fā)】
    國家衛(wèi)生計生委藥政司副司長孫陽表示，兒童用藥是如今我國醫(yī)改目標中“實現人人享有基本醫(yī)療衛(wèi)生服務”的最大缺口。
    朱宗涵建議，應制定兒科藥品發(fā)展規(guī)劃，促進兒科藥品研發(fā)和生產，促進臨床—研發(fā)—生產等各個環(huán)節(jié)的結合，規(guī)范臨床機構和制藥企業(yè)在藥品使用過程中的合作，加強藥品療效的觀察，安全性檢測，不良反應信息的收集和分析，健康風險評估，信息的發(fā)布機制，風險防范和處理機制等，國家應該有相應的政策和財政保障。
    世界衛(wèi)生組織兒童衛(wèi)生合作中心主任戴耀華則認為，為了讓兒童用藥更合理，需要更多更好的關于兒童的研究。全球都需加強開展符合倫理且高質量臨床試驗和倫理委員會評審和檢測臨床試驗的能力，并且需要制定和執(zhí)行統一的兒童臨床試驗全球標準，以確保已有臨床試驗和核發(fā)執(zhí)照產品信息的透明度。應優(yōu)先開發(fā)、適用于其年齡階段且可負擔的兒童藥物劑型，制定全球策略，以充分考慮風險和收益的前提下，提高兒童藥物注冊/核發(fā)執(zhí)照的效率。
    相關部門已有所行動。據悉，目前我國已開始組織國家食品藥品監(jiān)督管理總局及相關技術單位、醫(yī)療機構、科研院所和藥品生產企業(yè)的藥品、醫(yī)療和法律專家就兒童用藥研發(fā)、注冊審評、臨床試驗管理等方面進行專題討論和研究。并會同有關部門正在研究兒童用藥在招標、定價、醫(yī)保等方面的綜合鼓勵措施。
    董江萍在會上透露，今后國家食藥總局將會逐步完善藥品管理法律法規(guī)，針對兒童專用劑型開展兒科臨床試驗、申請生產的注冊申請加快審評審批；針對新批藥品加強藥品說明書管理，對上市藥品加強不良反應監(jiān)測，并推進兒童藥物研究技術標準體系建立，建立多部門共商和協同機制。
    楊杰則表示，作為藥企，當務之急是要研究量身研制兒童藥物，弄清楚兒童短缺的是什么品種，同一成分針對不同的年齡段兒童，需進行不同劑型、規(guī)格及口味的藥學研究，完善兒童臨床數據“藥品的質量不是檢驗出來的，也不是生產出來的，是設計所賦予的。質量源于設計（QbD），只有量身訂制，兒童用藥的安全才能真正保證。”楊杰說道。
    而我國新興的制藥企業(yè)，也已高度關注兒童用藥的研發(fā)工作。楊杰透露，為開展量身訂制兒童藥物的研究工作，達因藥業(yè)建成了國內首個兒童用藥研發(fā)中心，該中心建筑面積8400平方米，目前已投入使用。其研發(fā)工作主要包括三方面：首先針對國內上市藥物進行改善口感，豐富劑型，完善規(guī)格的研究工作；另外進行國外藥物的國產化工作；第三是進行原始創(chuàng)新工作，開展具有自主知識產權的兒童藥物的研發(fā)工作。
    從2007年起，該公司立項兒童藥品30余個，涉及兒童常見病、多發(fā)病及部分罕見病治療藥物的研究，全部為兒童專用規(guī)格和劑型，如口服液、顆粒劑、透皮貼劑等。今年，達因藥業(yè)更是被“新華社經濟參考報”確定為“兒童用藥調研基地”，為我國兒童用藥研發(fā)、生產等政策的制定提供支持。